2026年3月19日
在过去的二十年中，基因组学研究取得了显著进展，研究人员已识别出7,000多种罕见遗传病。然而，尽管基因组技术和变异解读流程不断发展，仍有超过一半的罕见病病例未能确诊。这很大程度上是因为许多基因与疾病的关联尚未被发现，或者极为罕见。因此，许多患者往往要等待数年才能得到确诊。在此期间，他们的病情可能持续进展，希望也逐渐消退。对于罕见病患者而言，及时而准确的诊断意义重大——它不仅能够指导治疗、减少不确定性，也能为患者带来心理上的安慰。
为应对这一挑战，加拿大多伦多病童医院（The Hospital for Sick Children，SickKids）与东安大略儿童医院（Children’s Hospital of Eastern Ontario，CHEO）共同发起了安大略省全基因组测序项目（Genome-wide Sequencing Ontario，GSO），并充分运用因美纳的技术与经验。GSO由安大略省卫生部资助，旨在为疑似罕见病的安大略省居民提供临床基因组测序服务。自2021年启动以来，该项目的适用范围不断扩大，检测需求显著增长，从而迫切需要在保证质量的前提下实现更高效的分析。对于罕见病患者来说，确诊有时可能需要数年时间，”SickKids基因诊断部临床分子实验室主任Christian Marshall表示。“这一定程度上源于我们尚无法解读基因组中大量罕见变异，同时也受到人工分析和报告流程瓶颈的制约。要为患者提供准确、及时的结果，改进变异注释流程并采用新工具至关重要。”
评估 AI 模型以实现更快速、更精准的诊断
然而，优化这些流程既耗时又高度依赖人力，在大规模应用中难以持续。整个分析流程包含多个步骤：首先是变异检测，将患者基因组与参考基因组进行比对以识别变异；随后是变异注释，利用已知数据库为变异补充背景信息。接下来，这些信息会被用于评估变异的潜在致病性，而这一过程往往都是由人工来完成。
为了切实提升诊断率并缩短检测周转时间，研究团队决定评估人工智能（AI）在变异分析流程中的应用价值。 即使借助注释软件，判断一个变异是否具有致病性仍然非常困难，”因美纳医学事务部高级资深医学科学联络官Livia Loureiro表示。“单个基因组大约包含400万至500万个变异。基因组测序能够捕获单核苷酸变异、结构变异和短串联重复等广泛的遗传变异，获取更加丰富的数据，但同时也大幅提升了解读的复杂性。如果没有将AI引入工作流程，我们几乎不可能在如此庞大的数据规模下实现快速又精准的分析。”
研究团队利用二级分析数据，以及具备可解释性的AI变异解读软件进行三级分析，对852例已知致病变异的儿科病例开展了一项回顾性研究，并对比评估了一款新的 AI 模型与其上一版本的表现。结果显示，两代AI模型在对患者病例中致病变异的优先排序方面均表现出色：在旧版模型中，有98.3%的致病变异被排在最高优先级（“最可能”）类别中，而在新版模型中这一比例提升至98.8%。在考虑所有被优先预测的结果时，两种模型均实现了对致病变异99%的覆盖率。此外，研究还发现，新版AI模型在特异性方面有所提升——其在前十名排序中识别出了100%的已报告变异，而旧版为94%。
这是一项重要里程碑，”Loureiro表示。“这些证据支持在大规模病例中应用由AI驱动的变异分析，以前所未有的精度和速度对变异进行优先排序。”
Marshall希望，AI能够在变异解读之外更进一步，从临床记录中提取结构化表型信息，从而提升变异解读的准确性。当然，这仍然需要一定程度的人类监督，尤其是对于外显率较低的变异，或者是存在测序或比对质量问题的情况下。AI有望对罕见病诊断产生重大影响，”Marshall表示。“但我也认为，在其完全融入实际应用之前，仍然需要细致的人类评估。这一问题的关键，同时也是最大的挑战在于如何建立稳健的验证体系，并以负责任的方式加以应用。”
数据共享带来更多答案
为了进一步放大 AI 驱动变异解读的潜在价值，Loureiro与Marshall还在加拿大推动建设跨实验室的共享数据网络。由于罕见病患者数量极少，临床医生往往从未见过某些患者的症状表现，相应的基因与疾病的关联也可能尚未被纳入基因组分析软件所依赖的数据库之中。即便是像ClinVar和gnomAD这样较为全面的数据库，在罕见病变异方面仍然存在空白，这使得罕见病的诊断极具挑战性。共享数据网络能够让实验室汇聚匿名化的患者数据，并通过匹配算法寻找具有相似表型或遗传变异的非亲缘个体。这种方法打破了临床与地域间的壁垒，有助于澄清意义未明变异，使实验室技术人员能够识别原本难以察觉的模式，从而提高患者获得确诊的可能性。
我们已经看到了共享数据网络为患者带来的益处，”Marshall表示。“即便只有几千例样本，我们也多次发现了gnomAD中未收录的变异，这对于变异评估非常有价值。例如，如果我的一位患者携带的罕见变异也在我们网络中的另一位患者身上被发现，但两者表型并不匹配，就有助于排除该变异的致病可能性；反之，如果表型匹配，就能帮助我们做出诊断决策。”虽然数据共享优势明显，却也同时带来了较大的隐私挑战，例如信息管理、患者知情同意以及跨机构数据协议等问题。要推动这些网络规模化发展，必须妥善解决上述挑战，并清晰地证明其临床价值。
Loureiro与Marshall认为，AI辅助的变异分析技术与共享数据网络有望带来更准确、更及时的诊断，推动科学研究与发现进程，加速罕见病领域的突破，最终为罕见病患者及其家庭的诊断之路减轻负担。
