全外显子组测序合作研究为白质病患儿带来新希望

发表在《Annals of Neurology》上的研究实现了对复杂罕见病病例的临床诊断

2016年5月9日，来自圣地亚哥的消息 – Illumina公司（纳斯达克代码：ILMN）、美国国家儿童健康系统和昆士兰大学（UQ）今天宣布，一项利用全外显子组测序（WES）的研究成功地对42%的大脑白质异常患者实现了临床诊断，这种疾病通常难于确诊，平均耗时长达八年才能得到诊断。全外显子组测序是一种能一次查看基因组中的所有基因的技术。

白质异常（white matter abnormalities）是与年龄相关的进展性疾病，它发生在连接大脑各个部分之间的神经部位以及与脊髓连接的神经部位。每年，每7,000名出生的儿童中就有1名患上这种疾病。这项研究汇集了28名署名的合作者，由国家儿童健康系统领导，包括Illumina和昆士兰大学的研究人员。

这项研究的成果，题为“Whole exome sequencing in patients with white matter abnormalities”的文章发表在 《Annals of Neurology》在线版上，全文可 访问。这篇文章也将发表在6月的印刷版上（Volume 79, Issue 6）

“‘罕见’遗传病这个词似乎用得不太恰当，因为全球可能有多达3.5亿人经受这类疾病的影响，”这项研究的主要作者，国家儿童健康系统髓鞘疾病项目的主任Adeline Vanderver这么解释。“我们的研究发现，新一代测序也许能为那些影响大脑白质的极具挑战性的遗传病诊断点亮一盏明灯。”

“我们对这种方法的威力感到高兴，”文章的共同作者，Illumina的科学研究总监Ryan J. Taft博士说。“在这项研究中，利用基于新一代测序的WES大大提高了诊断率，并缩短了诊断时间。”

“白质病可能对患者及其家庭造成毁灭性的影响，”昆士兰大学罕见病研究中心分子生物科学研究所的Cas Simons博士介绍说，他也是共同作者之一。“及时准确地获得诊断结果，对告知许多医疗决定和改善患者的生活质量是至关重要的。”

超过100种遗传病与中枢神经系统中的白质异常存在关联。至少10种不同的化学物质组成了髓磷脂（一种脂质的绝缘层），而髓鞘在电脉冲沿着神经细胞平稳传播中发挥了关键作用。一组被称为脑白质营养不良的罕见遗传病与髓磷脂如何形成或利用基本化学物质上的遗传缺陷有关，导致大脑白质出现进行性退化。

据Taft博士介绍，诊断白质病的标准方法在几乎50%的患儿中不起作用，这使得他们的护理复杂化，并为家庭带来了巨大的心理负担。人类基因组大约包含30亿个DNA碱基。基因组中的蛋白编码区域，即外显子组，仅代表2%的遗传密码，但含有大多数与疾病相关的变异。

在过去20年，人们多采用MRI（核磁共振成像）来识别脑白质营养不良的真实模式，但近一半的患者缺乏具体的诊断。由于WES能够对其他疑难杂症进行诊断，研究小组提出，这种技术也许能破解被认为是脑白质营养不良的遗传悬案。

这个研究小组利用Illumina的技术对191个被认为是自然遗传的、未确诊的脑白质病病例家庭进行分析。在这一组中，研究人员利用MRI模式识别以及标准的生化和遗传检测对101个家庭进行诊断。对于剩余90个未诊断的病例，71个家庭中至少有3名成员参与研究，并提供了WES分析所需的高质量样本。尽管测序时患者的年龄在3-26岁，但一些人的症状是从出生就开始的。

根据这项研究，在临床医生的诊断工具中添加WES“有望将未确诊的白质病患者的数量从50%降低到30%。考虑到这些家庭在漫长的诊断之旅中的临床和社会心理成本，这是相当可观的。”诊断为某些患者的临床护理带来更高的精度，而带有某些突变的家庭将被转诊到专科诊所，进行癌症的监控。基于这些成果，研究小组正研究在神经发育障碍患儿的多地前瞻性研究中使用全基因组测序，这将可能进一步提高诊断率。

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