大规模心脏遗传学检测：TruGenome心血管疾病检测与CardioSeq临床试验

引言

心血管疾病长期以来一直是发病率和死亡率的主要原因，使其成为临床护理的重点。在理解遗传变异如何导致或促进心血管疾病（CVD）发展方面已取得重大进展，下一代测序技术极大地加速了研究和认知。如今，广泛的CVD诊断已与遗传变异相关联，包括主动脉病变、心律失常、心肌病、血脂异常，以及冠状动脉和外周动脉疾病。

CVD基因检测的临床益处已得到广泛认可，专业学会推荐对广泛的CVD患者及其家庭成员进行基因检测。^1,2 这些益处可以贯穿生命的各个阶段，从早期的风险预测和预防性护理，到诊断、治疗选择和疾病预后。³ 通过提供对疾病机制的深入见解，基因检测结果可以促使临床护理立即发生改变，包括获得精准治疗的机会，如酶替代疗法或挽救生命的植入式心律转复除颤器（ICD）植入。^1,4,5,6 随着越来越多的临床试验要求进行基因检测以筛选患者，以及针对特定形式CVD的多种基因疗法正在开发中，增加对CVD患者的基因检测对于进一步促进新疗法的发现、推动心脏病学进入精准医疗时代至关重要。

此外，心脏病学作为诊所或服务线，通常是医院或医疗系统中手术边际贡献最大的科室。新兴治疗机会、临床试验参与、级联检测和高危亲属筛查，以及个性化护理的影响，都是基因组信息指导的心血管护理的益处，不仅有利于患者的健康结局，也有利于医疗系统的增长和竞争优势。

然而，时至今日，基因检测在多种心血管疾病中仍然严重未被充分利用。近期针对大规模患者群体实际检测实践的研究报告显示，尽管存在专业指南和检测标准，仅有约1.1%的CVD患者接受了基因检测。^7,8 造成这一差距的一个因素可能是心脏病学家报告称对订购和解读基因检测结果缺乏信心。市场上存在多种检测选择——从单基因检测、多基因panel检测，到外显子组或基因组检测——临床医生可能难以驾驭这种碎片化的格局，并为患者做出最佳的检测选择。

TruGenome™心血管疾病检测与CardioSeq临床试验

为解决这一差距，我们旨在创建一种单一、优化的泛心血管疾病基因组检测，以满足常规心脏病诊所患者的检测需求。TruGenome™心血管疾病检测是由Illumina实验室服务（ILS）设计和验证的实验室自建检测，ILS是Illumina旗下一家获得CLIA认证、CAP认可的临床实验室。TruGenome™心血管疾病检测是一种基于全基因组测序骨架运行的综合性panel检测。该检测尚未获得美国食品药品监督管理局的批准或认证。该检测具有简化的分析流程，可返回以下结果：（1）在200多个与单基因CVD相关的高置信度基因（包括主动脉病变、心律失常、血脂异常、心力衰竭和心肌病）中发现诊断性变异（分类为可能致病或致病的变异）；（2）四种对临床CVD护理具有意义的常见风险等位基因；（3）在35个非CVD基因中的诊断性变异，这些基因被认为具有医学可操作性，并被美国医学遗传学与基因组学学会推荐作为次要发现返回；⁹ （4）来自10个具有广泛医学管理意义的高影响力药物基因组基因的65个功能等位基因；（5）群体感知的多基因风险评分，用于识别冠状动脉疾病风险增加的个体（由Allelica公司提供，作为研究报告返回）。通过采用全基因组测序方法，该检测能够在单一检测中检测广泛的变异类型，包括单核苷酸变异（SNV）、小片段插入缺失（indels）和拷贝数变异（CNV），以及其他方法可能遗漏的一系列致病变异，如线粒体变异、重复序列扩增和与CVD相关的常见染色体非整倍体。¹⁰

为研究综合基因组检测在社区心脏病诊所的临床影响，我们与Henry Ford Health的执业高级心力衰竭和移植心脏病学家、临床科学家David Lanfear博士合作，开展了CardioSeq临床试验，这是一项前瞻性、单中心、开放标签研究。患有≥1种CVD诊断的心脏病患者（n=1000）入组并接受TruGenome™心血管疾病检测。该研究测量了三个主要结局：（1）五个检测组成部分中每一项的阳性结果率，（2）临床管理的变化（作为临床效用的替代指标），以及（3）医生和患者的体验。

诊断性能和检测产出

在整个队列中，向74名患者报告了76个诊断性变异（分类为可能致病或致病），其中两名患者各获得两项CVD分子诊断。因此，队列范围内的单基因CVD产出率为7.4%（图1）。在74份阳性报告中，63份（85.1%）包含具有医学可操作性指南的基因发现。⁹ 此外，向109名患者报告了111个风险等位基因发现（包括两名具有两个风险等位基因的患者），产出率为10.9%（图1）。

大多数患者（n=966）选择接收ACMG推荐但与CVD无关的短名单医学可操作性基因的发现，这些发现包含在他们的临床报告中，向14名个体报告了14个次要发现（主要与遗传性癌症易感性相关），产出率为1.4%。药物基因组学发现在队列中几乎普遍存在（99.1%），仅有9名患者（0.9%）未发现药物基因组学发现。向44名患者（4.4%）报告了升高的多基因风险评分（PRS），提示冠状动脉疾病风险增加2倍。总体而言，215名患者（占队列的21.5%）获得了一项或多项与心血管疾病相关的发现：在200多个与单基因CVD相关基因中的诊断性变异、CVD风险等位基因和/或升高的CAD PRS。其中20名患者（2.0%，图1）获得了不止一项发现。

检测到的变异类型

报告的76个与单基因CVD相关的变异发现于30个独特基因中，其中16名患者（占阳性报告的21.6%）在TTR基因中有发现，该基因与遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性相关，可导致心肌病或心脏传导阻滞¹¹ （两个独特变异）；14名患者（占阳性报告的18.9%）在TTN基因中有发现，该基因与心肌病相关¹² （14个独特变异）；8名患者（占阳性报告的10.8%）在LDLR基因中有发现，该基因与家族性高胆固醇血症相关¹³ （八个独特变异）。大多数变异为小变异（n=71），包括54个SNV、12个缺失和5个插入。此外，还报告了两个重复序列扩增疾病（1型和2型强直性肌营养不良）、DMD基因中的一个拷贝数变异（CNV，与杜氏肌营养不良相关）、一个与线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作（MELAS）相关的线粒体疾病变异，以及一例嵌合型特纳综合征（X单体）（图2）。有趣的是，在临床基因组数据分析过程中偶然发现了8个提示血液系统恶性肿瘤的非典型遗传学发现。这些发现共同突显了TruGenome™心血管疾病检测检测多种变异类型的能力，其中一些可能被靶向检测方法遗漏。

疾病症状前风险的识别和检测一致性

除了诊断和预后作用外，基因检测还可以识别有疾病发展风险的患者，从而实现预防性护理和改善临床结局。对于CardioSeq队列中报告的每个单基因发现和升高的PRS（分别为n=76和n=44），我们查阅了患者记录，以确定患者是否已经表现出与其遗传发现相关的疾病（即现有临床诊断与遗传发现之间的一致性），或者患者尚未被诊断出该疾病。正如预期的那样，我们发现与无发现的患者相比，有遗传发现的患者中现患疾病的比率更高，但主动脉病变除外（样本量较小，n=1）。这种模式在心力衰竭/心肌病和冠状动脉/外周动脉疾病中尤为明显，其中发现了疾病患病率的显著差异（图3）。

通过这些分析，我们识别出34名患者（3.4%）具有尚未在检测时被诊断的心血管疾病遗传风险，这突显了全面的GS方法在识别症状前疾病风险方面的强大能力。

基因组检测的优势

GS的一个有意义的优势是为患有已知具有遗传病因疾病的患者提供单一、全面的检测。CVD疾病表现可能是异质性和重叠的，使得难以选择适当的聚焦panel检测（或检测组合），并使临床医生和心脏病诊所的资源和精力紧张，难以选择和实施正确的检测。

例如，心律失常可能是遗传性心肌病的早期症状。¹⁴ 对这些患者进行聚焦于心律失常的panel检测可能会遗漏致病变异，导致假阴性检测结果和错失预防性护理的机会。事实上——结合单基因和PRS发现——我们识别出34名CardioSeq临床试验患者（占队列的3.4%）具有他们尚未诊断的CVD诊断风险。这些数据说明了疾病异质性或非典型表现在现实世界中的普遍性，以及全面检测的潜在益处。

采用全基因组方法对实验室或机构具有更广泛的优势。对于提供多种基因检测的临床实验室（如罕见遗传病、遗传性癌症、心血管疾病、携带者筛查和新生儿测序），全基因组骨架提供了一个单一、简化的湿实验室工作流程，通过不同的三级分析步骤支持多种检测指征。此外，在患者同意的情况下，与较大规模精准医学研究项目相关的实验室可以将数据推送到研究流程中。

实施基于基因组的心血管疾病综合检测

Illumina实验室服务（ILS）是一家获得认可的临床实验室，配备有临床遗传学家、遗传咨询师、生物信息学家和科学家。ILS团队支持Illumina广泛产品组合中的临床和研究基因检测。ILS TruGenome™心血管疾病检测服务是由ILS（一家获得CLIA认证、CAP认可的临床实验室）设计和验证的实验室自建检测。该检测尚未获得美国食品药品监督管理局的批准或认证。ILS旨在通过临床检测送检服务和同行交流，支持Illumina客户。

结论

CardioSeq临床试验的早期数据表明，综合性的TruGenome™心血管疾病检测可提供多因素遗传学见解，可能使处于疾病不同阶段的患者受益，从早期识别疾病风险到临床决策和疾病管理。通过开发一种基于全基因组、涵盖单基因变异、风险等位基因、药物基因组基因和多基因风险的单一检测，TruGenome™心血管疾病检测有望支持心脏病患者的个性化护理，同时简化检测订购和实验室工作流程。

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如需了解有关在您的实验室实施TruGenome™心血管疾病检测的更多信息，或与ILS建立合作关系，请联系Illumina代表。

资源

检测开发手稿

GenomeWeb网络研讨会

GenomeWeb报道

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